Uso del peg-filgrastim nella prevenzione primaria della neutropenia febbrile in corso di chemioterapia adiuvante e neo-adiuvante per il carcinoma della mammella

de concilisDott. Enrico Maria Romano De Conciliis, specialista in Oncologia Medica (focus principale ca. mammella), Dirigente medico I° livello c/o Ospedale Cardinal Massaia di Asti, Day-hospital di Onco-ematologia.

Introduzione

Uno degli obiettivi più importanti nel trattamento chemioterapico adiuvante e neo-adiuvante del carcinoma mammario è il mantenimento della “dose intensity”. Una riduzione dell’intensità di dose riduce infatti le percentuali di risposte complete o di guarigione di una neoplasia in trattamento.

Nel carcinoma mammario molti degli schemi attualmente in uso nel setting adiuvante e neo-adiuvante (FEC 100, DTX, TC, TAC, EC) sono in grado di provocare neutropenia febbrile in una percentuale variabile ma comunque rilevante di pazienti. Si rende necessario pertanto l’impiego dei fattori di crescita granulocitari per prevenire la neutropenia febbrile e consentire lo svolgimento della terapia nei tempi e con le dosi previste.

Nostra esperienza

Presso il Day-hospital onco-ematologico dell’Ospedale Cardinal Massaia di Asti negli ultimi tre anni sono state trattate con chemioterapia adiuvante o neo-adiuvante 187 pazienti con nuova diagnosi di carcinoma mammario.

Di queste pazienti circa due terzi (130/187) sono state sottoposte a schemi chemioterapici in cui l’incidenza attesa di neutropenia febbrile è superiore al 20% : FEC 100, EC accelerato “ dose-dense”, Docetaxel (in mono-chemioterapia a 100 mg/mq o in associazione a Ciclofosfamide), antracicline + taxano in associazione (TAC).

Le pazienti venivano sottoposte a profilassi primaria con pegfilgrastim, la forma pegilata di G-CSF sintetizzata coniugando covalentemente il filgrastim e una molecola di glicole monometossipolietilenico (PEG), che ne riduce la clearance plasmatica.

La formulazione pegilata rende possibile un’unica somministrazione per ogni ciclo di terapia, ed è stata approvata alla dose singola di 6 mg sottocute per ogni ciclo chemioterapico.

Abbiamo somministrato la terapia di supporto a partire dal primo ciclo di chemioterapia (profilassi primaria).

Poichè il pegfilgrastim non deve essere somministrato nei 14 giorni che precedono la chemioterapia come anche nelle 24 ore successive alla stessa, in caso di impiego di antraciclina veniva somministrato 48 ore dopo il ciclo di chemioterapia. Nel caso di impiego di Docetaxel il farmaco veniva somministrato 72 ore dopo il ciclo di chemioterapia.

Risultati

Nelle 130 pazienti così trattate si è verificato un solo decesso per pancitopenia tardiva, mentre delle 7 pazienti che hanno interrotto precocemente la chemioterapia per tossicità, solo in una si è verificata una pancitopenia, con conseguente ricovero ospedaliero, nonostante l’impiego del peg-filgrastim.

Laddove necessaria, si è determinata una migliore risposta alle terapie antibiotiche, generalmente condotte con l’impiego di levofloxacina.

Va sottolineato come, nel dicembre 2014, in un periodo di momentanea indisponibilità del farmaco, nonostante l’impiego del filgrastim non pegilato, si sono verificati tre ricoveri per complicanze infettive acute da neutropenia febbrile.

Complessivamente è stato riferito un miglioramento della qualità di vita con riduzione dell’astenia legata alla neutropenia.

Le neutropenie non febbrili sono state di durata ridotta.

In nessuna delle pazienti si è resa necessaria una riduzione delle dosi di chemioterapia, né un rinvio del ciclo per problemi legati alla neutropenia.

Considerazioni

A causa del costo elevato, equivalente a 11 fiale di G-CSF, il pegfilgrastim non va considerato un’alternativa di routine al G-CSF, ma viene impiegato solo come trattamento per la riduzione dell’incidenza di infezioni dovute a neutropenia febbrile nei pazienti affetti da neoplasie non mieloidi, sottoposti a terapia con farmaci antineoplastici mielosoppressivi, il cui impiego sia associato ad una incidenza clinica significativa di neutropenia febbrile o come trattamento di supporto in regimi chemioterapici accelerati “dose dense”, quando indicati per specifiche situazioni di malattia.

Abbiamo quindi scelto l’impiego del pegilato per la praticità di somministrazione (sottocute), la possibilità di una mono somministrazione e la posologia adattabile a tutti gli schemi di chemioterapia adoperati (1f ogni 21 giorni o ogni 14 nei cicli dose-dense).

Il farmaco è ben tollerato. Il più frequente effetto collaterale, il dolore osseo post somministrazione dovuto all’espansione della massa midollare, si è verificato in una percentuale di casi molto maggiore rispetto alle attese (oltre l’80% delle pazienti vs il 25%), ma è stato in genere moderato e comunque ben controllato dalla premedicazione con paracetamolo o altri analgesici non oppioidi, eventualmente ripetuta nelle ore successive. Solo 15 delle pazienti trattate ha preferito passare all’assunzione del filgrastim non pegilato (dose variabile tra 5 e 7 fiale) senza peraltro una riduzione sostanziale della tossicità.

L’incidenza di piastrinopenie ed incremento di LDH e fosfatasi alcalina è stata modesta (5-10%).

Si segnalano occasionali episodi di riacutizzazione di condizioni infiammatorie e di comparsa di rush cutanei.

Per ciò che riguarda una valutazione complessiva del trattamento, gli elementi favorevoli superano gli svantaggi. Si è potuta osservare globalmente una migliore compliance delle pazienti verso la mono somministrazione rispetto alla somministrazione refratta in 7-11 dosi.

Va considerato inoltre che la gestione della neutropenia febbrile comporta costi elevati, legati alla morbilità (degenza, terapie antibiotiche mirate, esami diagnostici radiologici) nonché un aumento della mortalità. Una sua prevenzione risulta pertanto in un risparmio di risorse economiche.

La corretta somministrazione delle chemioterapie adiuvante e neo-adiuvante, in accordo con il concetto di efficacia legato alla dose-intensity, determina infine una maggiore percentuale di OS e PFS. Da ciò ne consegue un ridotto numero di recidive che permette di risparmiare alle pazienti ulteriori linee di chemioterapia, indagini diagnostiche e a terapie di supporto, con un notevole beneficio sulla qualità di vita.

Bibliografia

Sul concetto di dose-intensity :

– Skipper HE et al. : Experimental evaluation of potential anticancer agents: XII. On the criteria and kinetics associated with curability of experimental leukemia. Cancer Chemotherapy Rep 1964; 35 : 1-111

– Norton LA : A Gompertzian model of human breast cancer growth. Cancer Res 1988; 48: 7067-7071

Sull’uso dei fattori di crescita :

– Holmes FA et al. : Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 727-73122

– Kuderer NM et al : Mortality, morbidity and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 2006; 106: 2258-2266

– von Minkwitz G et al : Pegfilgrastim +/- ciprofloxacin for primary prophylaxis with TAC chemotherapy for breast cancer. Results from the GEPARTRIO study. Ann Oncol. 2008 ; 19: 292-298