La tossina botulinica nel trattamento del paziente con spasticità focale

Dr. Roberto Trifirò,
Dirigente Medico Fisiatra, Dipartimento di Riabilitazione, Responsabile servizio di Medicina Riabilitativa Integrata, “ambulatorio per la inoculazione di tossina botulinica” – ASP Messina

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Le neurotossine botuliniche, proteasi zinco-dipendenti prodotte da un batterio grampositivo anaerobio, denominato Clostridium Botulinum, possono produrre più sierotipi di tossina.
Fin’ora ne sono stati identificati sette, denominati con le lettere dell’alfabeto: A, B, C, D, E, F e G.
Tutte le tossine, hanno una sequenza aminoacidica e un meccanismo d’azione simile e sono responsabili, nell’uomo e in diverse specie animali, del Botulismo.
Tale condizione, causa una paralisi muscolare flaccida, che può portare a morte per paralisi dei muscoli respiratori.
Le neurotossine sono sintetizzate in forma di singola catena polipeptidica inattiva di 150 KDa e si ritrovano associate a proteine non tossiche, definite come proteine accessorie, per formare un complesso che si libera all’esterno, in seguito all’autolisi batterica. Queste proteine accessorie servono a stabilizzare le neurotossine, conferendo al complesso una certa resistenza alla proteolisi ed alla denaturazione indotta dalle temperature o da un pH acido.
In presenza di un pH alcalino questi complessi si liberano.
A questo punto numerose proteasi, tissutali o dello stesso Clostridium Botulinum, tagliano la singola catena polipeptidica dando origine ad una forma di tossina “a doppia catena”: una “catena pesante” (catena H) di 100 KDa ed una “catena leggera” di 50 KDa, unite tra loro mediante un ponte disolfuro.

A questo punto la diffusione della neurotossina (complesso H-L) avviene prevalentemente per via ematica, fino a raggiungere i terminali nervosi colinergici periferici, dove blocca il rilascio delle vescicole di acetilcolina.
Più precisamente, una volta raggiunta la sinapsi colinergica la tossina botulinica si lega a recettori situati sulla membrana presinaptica e viene internalizzata attraverso un meccanismo di endocitosi che si realizza mediante il riconoscimento ed il legame alla metà N-terminale della catena pesante H.
Una volta internalizzata, la catena L passa nel citosol dove va ad esplicare la sua azione attraverso un meccanismo proteolitico su alcune proteine dell’apparato di neuroesocitosi, conosciute come “snare complex”, che sono implicate nel rilascio delle vescicole sinaptiche di acetilcolina. I diversi sierotipi di tossina botulinica esercitano la loro azione mediante un meccanismo zinco-dipendente che blocca il sistema “snare-complex” in maniera irreversibile, ma che è però selettivo e specifico per ogni sierotipo. In particolare le tossine di tipo B, D, F e G tagliano la proteina “VAMP”, le tossine di tipo A ed E la proteina “SNAP-25” e la tossina di tipo C le proteine “sintaxina” e “SNAP-25”.

La conseguenza fisiopatologica dell’azione delle neurotossine botuliniche è quindi la morte funzionale delle sinapsi colinergiche con denervazione muscolare. I meccanismi fisiopatologici reattivi e conseguenti a tale intossicazione appaiono simili a quelli che si manifestano in seguito alla denervazione muscolare completa da lesione neurogena assonotmesica, anche se non del tutto sovrapponibili.
La conseguenza comune della inattivazione di una di queste tre proteine è il blocco irreversibile del rilascio di Ach a livello delle terminazioni nervose periferiche colinergiche con accumulo di vescicole addossate alla membrana, incapaci di liberare
all’esterno il loro contenuto, come si rileva al microscopio elettronico nei muscoli trattati con tossina botulinica.
E’ infatti possibile rilevare, già dopo pochi giorni, un aumento della superficie sinaptica nella fibra muscolare ed il fenomeno dello “sprouting” da parte di fibre nervose adiacenti, nel tentativo di compensare la denervazione muscolare.
In questo particolare caso, tuttavia, la conservazione anatomica di un assone presinaptico (anatomicamente integro) con metabolismo cellulare intatto fa sì che lo sprouting possa avvenire precocemente anche da parte della stessa fibra bloccata.
In media, dopo circa tre mesi la funzionalità della sinapsi neuromuscolare si ricostituisce nello stesso punto originario, mentre gli assoni di sprouting provenienti da fibre vicine, non bloccate dalla tossina, degenerano.
Clinicamente l’effetto della inoculazione della tossina botulinica si traduce dunque in una paralisi flaccida, che tende a recuperare lentamente e progressivamente nel tempo, fino ad un recupero completo di funzione.
L’inoculazione locale con tossina botulinica nel muscolo appare pertanto efficace, sicura e completamente reversibile, non portando a modificazioni significative nella organizzazione sinaptica originale.
Alla luce di queste osservazioni è stato proposto, a partire dai primi anni ottanta del secolo scorso, l’impiego della tossina in campo clinico per il trattamento di un numero sempre maggiore di condizioni patologiche in cui il rilascio del mediatore colinergico sia coinvolto nella patogenesi della malattia.
In particolare, sono i disturbi del movimento, le patologie che costituiscono la principale indicazione al trattamento infiltrativo con la tossina botulinica. Distonie quali il blefarospasmo, il torcicollo spasmodico, le distonie degli arti o generalizzate, le distonie task-specifiche, hanno visto realizzarsi un drammatico cambiamento nella qualità di vita dei pazienti grazie all’impiego della tossina nel trattamento sintomatico dell’iperattività muscolare. Anche nell’emispasmo facciale, che pure non riconosce un’origine distonica, la tossina botulinica costituisce oggi la terapia di prima scelta rispetto alla risoluzione chirurgica del conflitto vascolo-nervoso, spesso all’origine della malattia.
Il numero delle indicazioni al possibile impiego del trattamento infiltrativo è progressivamente cresciuto nel tempo coinvolgendo conseguentemente branche della specializzazione medica anche molto distanti tra loro: oculistica (strabismo), dermatologia (iperidrosi e trattamento degli esiti di chirurgia della cute), urologia (iperattività del detrusore).

La tossina botulinica nella spasticità

Una delle indicazioni più importanti, anche considerando l’elevato numero di pazienti potenzialmente suscettibile di trattamento, è costituita dall’ipertono spastico che rappresenta un elemento costante delle cosiddette sindromi da lesione del motoneurone superiore.
Indipendentemente dall’eziologia (incidenti cerebrovascolari acuti, paralisi infantili da ecncefalopatia perinatale, malattie degenerative o infiammatorie del sistema nervoso centrale), l’aumento del tono muscolare e la ipereflessività osteotendinea che lo sottendono rappresentano un grave ostacolo al recupero funzionale del paziente e comunque ne inficiano la qualità di vita in maniera significativa.
Il blocco transitorio della giunzione neuromuscolare, indotto dalla tossina, può controbilanciare questa condizione di squilibrio e quindi favorire le possibilità del paziente e del caregiver di sfruttare le funzionalità residue e migliorare l’outcome del trattamento riabilitativo praticato.
L’indicazione per l’uso della tossina botulinica è costituita, quindi, da un eccessivo tono muscolare che ostacoli le residue capacità funzionali e conduca nel tempo allo sviluppo di contratture fisse.
Il paziente “ideale” è quello che presenta non più di due o tre muscoli da trattare al fine di conseguire l’obiettivo prefissato del trattamento. Anche i pazienti con contratture fisse possono, comunque, rispondere positivamente a una combinazione di infiltrazioni di tossina botulinica ed applicazioni seriali di apparecchi gessati.
Va sempre comunque ricordato che la terapia botulinica non rappresenta un evento a sé stante, ma deve essere sempre integrata in uno schema terapeutico multidisciplinare, in cui la riduzione del tono muscolare è solo un punto di partenza lungo il cammino della riabilitazione motoria.
Inoltre la chiave di riuscita del trattamento, consiste nell’individuazione di un obiettivo specifico, cui mirare e su cui commisurare l’efficacia del trattamento stesso.
L’obiettivo individuato va ovviamente chiarito e discusso con il paziente o con chi è addetto all’assistenza, onde evitare false aspettative e illusioni.
Il primo e forse più importante target che ci si prefigge di raggiungere nel trattamento è il miglioramento delle funzioni residue. Se la spasticità in estensione fornisce le basi per sostenere la stazione eretta, con il meccanismo altrimenti noto con il nome di “stampella miotattica”, l’eccessiva estensione del piede con intrarotazione e flessione plantare costituisce un notevole impedimento per il corretto dinamismo del cammino.
Lo stesso vale per gli arti superiori, dove un ipertono muscolare delle componenti flessorie impedisce il controllo della motilità fine e preclude l’utilizzo della mano.
Vi sono poi una serie di azioni quotidiane, che possono essere notevolmente migliorate agendo sul miorilassamento locale: ad esempio consentendo un utilizzo più appropriato della sedia a rotelle o dei presidi di ortesi con netto risparmio di fatica.
Un altro aspetto su cui la tossina botulinica può avere un impatto positivo è l’assistenza del paziente affetto da spasticità.
Le limitazioni determinate da posture forzate, come l’adduzione dell’arto superiore o la flessione dell’avambraccio, rendono difficile anche il solo compito di vestizione. L’igiene delle parti intime è fortemente vincolato dall’ipertono in adduzione delle gambe, così come la flessione forzata delle dita condiziona una macerazione della cute, possibile fonte di infezione. In tutte queste condizioni il trattamento con tossina botulinica può intervenire in modo determinante anche quando l’unica indicazione del trattamento è il miglioramento dell’assistenza dei pazienti. Anche il miglioramento del comfort può costituire un obiettivo del trattamento infiltrativo locale con tossina botulinica. La comparsa di spasmi dolorosi è una componente pressoché costante della spasticità, che limita in modo drammatico la qualità di vita dei pazienti. In questo ambito i risultati che si possono ottenere sono veramente notevoli. Diretto in questo senso è anche il miglioramento di una componente essenziale della vita quale il sonno, che risulta ostacolato nei pazienti spastici dal mantenimento forzato e prolungato di posture fisse, dagli spasmi, spesso indotti anche solo dal posizionamento in clinostatismo e secondo alcuni, dalla mancata inibizione motoneuronale fisiologica del sonno. Un ultima indicazione non meno importante, del trattamento con la tossina botulinica è costituita dalla prevenzione e dal trattamento delle complicanze muscoloscheletriche: retrazioni tendinee, calcificazioni muscolari e tendinee, limitazioni dell’escursione articolare fino all’anchilosi, che sono strettamente correlate al mantenimento continuo e prolungato di posture forzate.
L’eliminazione di queste ultime rappresenta un sicuro mezzo di prevenzione, anche quando le alterazioni, quali lussazioni o sublussazioni articolari, si sono già instaurate. Il trattamento locale con tossina botulinica può comunque rivestire un ruolo importante nella terapia.

Follow up e valutazione dell’Outcome

Per ogni tipo di intervento in medicina, la misura e la valutazione del risultato ottenuto è determinante per il proseguimento o meno del trattamento stesso. Ciò vale anche per il trattamento della spasticità, per la quale tuttavia la valutazione deve essere strettamente legata allo scopo che ci si era prefissi all’inizio del trattamento. A risultati anche brillanti in termini tecnici, possono non corrispondere, variazioni funzionali sufficienti per l’obiettivo che ci si era preposti. A volte invece può succedere che ad un risultato apparentemente limitato, se giudicato in termini squisitamente tecnici, corrisponda un importante beneficio per il paziente. Ad esempio nel caso del trattamento del quadricipite femorale coinvolto in spasmi dolorosi, l’infiltrazione con dosi massicce di tossina botulinica difficilmente riesce a ridurre la spasticità di questo muscolo in modo clinicamente apprezzabile. Tuttavia se, dopo il trattamento sono diminuiti gli spasmi dolorosi, il beneficio apportato al paziente risulta essere notevole e tale da modificare la qualità di vita dello stesso.
Per queste ragioni è estremamente difficile elaborare una scala globale di valutazione della spasticità che soddisfi contemporaneamente le esigenze di valutazione tecnica, clinica, di impatto sul paziente (inteso come qualità della vita), o su chi deve assisterlo. Si devono pertanto valutare separatamente i diversi aspetti che riguardano il piano terapeutico con scale o misure semplici e al contempo affidabili, selezionate all’inizio del trattamento.
Il primo aspetto da valutare è la resistenza passiva dell’arto spastico al tentativo di mobilizzazione. La valutazione di questo parametro è squisitamente clinica e per forza di cose, soggettiva. Universalmente riconosciuta come la più semplice da somministrare è la scala di Ashworth, in 4 punti, (o la sua variante proposta da Bohannon e Smith, in 5 punti per l’aggiunta del livello 1+) applicabile a più distretti muscolari. Su di essa si basano numerosi studi di efficacia della tossina botulinica.
La misura dell’escursione articolare è una pratica molto nota al medico riabilitatore ed ai Terapisti della Riabilitazione. Si applica un goniometro “a lungo braccio” lungo il decorso dei segmenti corporei, di cui misurare l’escursione. Tale misurazione viene definita goniometria articolare e si valuta in condizioni di riposo, alla massima escursione passiva ed alla massima escursione attiva. Il parametro ottenuto è un valore numerico facilmente confrontabile nel tempo.
Numerosissime sono poi le scale di valutazione motoria, in cui la reale difficoltà di applicazione è rappresentato dalla amplissima variabilità dei quadri clinici. Per questo si è scelto di non applicare scale di valutazione motoria per l’arto superiore, se non occasionalmente e con il criterio di selezione individuale del paziente. Più facile è invece la valutazione motoria dell’arto inferiore, la cui dinamica funzionale globale è rappresentata dal cammino. Si applica un test semplicissimo, eseguibile in pochi minuti in tutti i centri e facilmente riproducibile: il T.A.T. (Timed ambulation test) che è la misura del tempo impiegato per compiere un tragitto rettilineo di 10 metri. Ideale sarebbe la valutazione del cammino con la “gait analysis” ma questa è una metodica disponibile in pochi centri e ad alto impiego di risorse. Per una valutazione più completa ed accurata delle modalità di esecuzione dei movimenti sia di deambulazione, che dell’esecuzione di compiti più complessi, è utile una videoregistrazione. Infine, considerando il fatto che il paziente spastico è un paziente complesso, spesso è utile misurare nel tempo le condizioni che più incidono nel garantire una soddisfacente qualità di vita. A tale scopo è molto utilizzata la Barthel ADL Index, che esprime, in una scala a 10 items, organizzati in 4 livelli, la misura delle funzioni fondamentali della vita quotidiana.

Controindicazioni

Allo stato attuale, non vi sono studi sugli effetti a lungo termine dell’uso della tossina botulinica nei bambini. Secondo la maggior parte degli autori, i bambini di età inferiore ai 18 mesi non dovrebbero essere comunque considerati candidati idonei al trattamento infiltrativo. Un altro fattore che può rappresentare una controindicazione al trattamento è la presenza di contratture ormai stabilizzate. Una possibile eccezione a questa regola è l’impiego della tossina ai fini di facilitare il successivo impiego di apparecchi gessati. Anche la presenza di una condizione di diffuso ipertono muscolare, limita la possibilità di utilizzare l’effetto miorilassante della tossina, a causa dei dosaggi troppo elevati richiesti da tale condizione. In questi casi tuttavia la controindicazione è relativa in quanto la tossina può essere utilizzata per trattare gli aspetti focali più invalidanti di una spasticità generalizzata.

Dosaggio, complicanze e effetti collaterali

Esistono delle linee guida, elaborate dai membri dello Spasticity Study Group, relative alle dosi di tossina botulinica utilizzabili per ogni singolo muscolo nel corso di un trattamento infiltrativo.
E’ rara l’evenienza, che la terapia botulinica possa determinare complicanze o effetti collaterali nel paziente. Una temperatura febbrile può comparire nel corso dei primi tre giorni dopo l’infiltrazione. Una dose eccessiva può causare debolezza muscolare o un temporaneo deficit di forza. Questi effetti, in ogni modo, non durano mai più di due settimane. Il dolore nel sito dell’infiltrazione, l’irritazione cutanea e la formazione di piccoli ematomi sono evenienze comuni, ma non rivestono un’importanza tale da influire sulla scelta della terapia.
L’esperienza acquisita in più di 20 anni di trattamento consente di affermare, in definitiva, che la terapia con tossina botulinica rappresenta un mezzo non soltanto efficace ma anche assolutamente sicuro per il trattamento delle spasticità focali, osservabili nell’ambito delle sindromi da lesione del motoneurone superiore.
Dal 2° semestre del 2014, presso il Dipartimento di Riabilitazione dell’ASP di Messina, è stato avviato un progetto pilota con l’obiettivo di utilizzare la tossina botulinica anche in ambito ambulatoriale e/o domicilare, favorendo cosi l’ampliamento della base di utilizzo del farmaco e la capillarita’ della sua distribuzione sul territorio. A differenza inoltre di quanto avviene usualmente in ambito neurologico, il paziente viene subito inserito in un programma riabilitativo personalizzato, con la possibilità di sfruttare al massimo l’effetto miorilassante della tossina e di valutare nel tempo l’outcome del trattamento. Una conferma indiretta della validità di questo progetto riabilitativo, potrebbe essere considerata la percentuale di dropout, cioè di abbandono, dei pazienti dal protocollo: tale percentuale si aggira abitualmente intorno al 25%.
Presso il Servizio di Medicina Riabilitativa Integrata, “ambulatorio per la inoculazione di tossina botulinica”, sono stati finora trattati 176 pazienti, di cui: 77 presso l’ambulatorio di Messina, 71 c/o l’ambulatorio di Oreto-Barcellona P.G, 15 c/o l’ambulatorio di Capo D’Orlando, 6 c/o l’ambulatorio di Santa Teresa Di Riva e 7 presso il proprio domicilio. Quattro pazienti sono deceduti per cause naturali, mentre altri 15 hanno sospeso volontariamente il trattamento, di cui 3 per manifestazioni cliniche che, a loro dire, avrebbero peggiorato il loro stato di salute e 7 per mancata soddisfazione del risultato.
I restanti 5 pazienti, non hanno fornito alcuna spiegazione.
La percentuale di abbandono volontario del trattamento infiltrativo-riabilitativo si aggira pertanto intorno al 9%, una percentuale significativamente inferiore rispetto alla media.
Pur trattandosi di dati parziali e che necessitano di ulteriori conferme, gli stessi rappresentano una buona base di partenza per sviluppare ulteriormente l’attuale progetto.