La Neutropenia in Oncologia: inquadramento clinico e gestione della terapia

Dott.ssa Elisa Bellini Medico Oncologo, Consulente c/o Oncologia Medica 2 Città della Salute e della Scienza di Torino

La neutropenia febbrile (NF) è una complicanza frequente dei trattamenti chemioterapici, con un’incidenza stimabile tra il 10 e il 57% (linee guida ESMO, 2010) ed un rischio maggiore nel primo ciclo di chemioterapia (35% dei casi) (1).

Il grado di neutropenia è definito secondo i criteri di tossicità NCI-CTCAE versione 4.2 (Tabella 1).

La NF si classifica come conta dei neutrofili ≤500/mm3 associata a rialzo termico>38,5°C per una durata superiore ad un’ora.

La neutropenia e le complicanze ad essa correlate rappresentano la principale tossicità dose-limitante della chemioterapia.

Il grado e soprattutto la durata della neutropenia possono favorire l’insorgenza di infezioni potenzialmente fatali, per il cui trattamento si impone l’ospedalizzazione e l’utilizzo di terapia antibiotica ad ampio spettro. L’incidenza totale di mortalità a seguito di ospedalizzazione per neutropenia febbrile è del 9.5%, raggiungendo il 21% in soggetti compromessi con più comorbilità (2).

La neutropenia, inoltre, può determinare la dilazione dei trattamenti (dose intensity) o la riduzione delle dosi dei farmaci chemioterapici somministrati (dose density), con conseguente diminuzione dell’efficacia terapeutica ed aumento dei costi di gestione del paziente. E’stato dimostrato che il 45% delle pazienti che ricevono un trattamento chemioterapico adiuvante per carcinoma mammario in stadio precoce sono sottoposte almeno una volta a riduzione di dose della chemioterapia pianificata o un ritardo nei tempi di somministrazione della stessa a causa della neutropenia riportata nel ciclo precedente (3).

Ciascun paziente che si sottopone ad un trattamento di chemioterapia leucopenizzante deve essere inquadrato dal clinico in una specifica classe di rischio per l’insorgenza di neutropenia G3-G4.

I fattori di rischio che aumentano l’incidenza di neutropenia febbrile si possono suddividere in tre gruppi:1)Trattamento correlati: la tipologia di regime chemioterapico, le precedenti linee di chemioterapia con farmaci mielosopressivi, la concomitante o pregressa radioterapia sul midollo osseo, l’insorgenza di neutropenia complicata nel ciclo precedente; 2)paziente correlati: l’età, il Performance Status, le comorbilità, 3)patologia correlati lo stadio avanzato di malattia, il coinvolgimento tumorale midollare, elevati livelli di LDH (linfoma).

Per ridurre l’incidenza della neutropenia e delle sue complicanze, permettendo l’ottimale somministrazione dei farmaci e il mantenimento di un’adeguata dose-intensity, si può utilizzare il G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) nelle sue tre formulazioni: il Filgrastim, non glicosilato, e di cui sono disponibili diverse molecole biosimilari, il Lenograstim, glicosilato, e le formulazioni Long-Acting Pegfilgrastim (peghilato di Filgrastim) e Lipegfilgrastim.

Il G-CSF può essere utilizzato in profilassi primaria fin dal primo ciclo di chemioterapia in regimi in cui l’incidenza attesa di NF sia>20% oppure compresa tra il 10 e il 20% in presenza di fattori di rischio. L’utilizzo in profilassi secondaria è raccomandato per i pazienti che abbiano avuto un pregresso episodio di NF e per i quali il mantenimento di una corretta intensità di dose può influenzarne l’outcome.

Il Filgrastim a causa della sua breve emivita (3.5 ore) deve essere somministrato giornalmente 24-72 ore dopo la chemioterapia fino al raggiungimento di valori di neutrofili superiori a 1.000/mm3 dopo il nadir, rendendo pertanto necessari frequenti controlli emometrici.

La glicosilazione aumenta in Lenograstim la stabilità della molecola, l’affinità per il recettore specifico e l’efficacia nella mobilizzazione dei PMN (Granulociti polimorfonucleati). Lenograstim, inoltre, determina la formazione di neutrofili maturi e quindi normofunzionanti capaci di riprodurre le normali cinetiche di risposta neutrofilica quando esposti a stimoli adeguati.

Per aumentare l’emivita del farmaco si è cercato, con tecniche di ingegneria molecolare, di ridurre o eliminare la clearance renale, mantenendo soltanto la clearance mediata dai neutrofili, dando vita alle formulazioni Long-Acting. Il Pegfilrastim si presenta come un coniugato del Filgrastim al glicole-monometossipolietilenico (PEG=Poli-etilen-glicole). Il PEG è solubile in acqua, è relativamente inerte e possiede un profilo tossicologico sicuro, non ha potere immunogenico. Pertanto, la configurazione del PEG alle proteine del Filgrastim offre i seguenti vantaggi: eliminando la clearance renale aumenta l’emivita del farmaco che non necessita più di somministrazioni quotidiane, evita fluttuazioni ampie nelle sue concentrazioni plasmatiche, aumenta la stabilità della molecola proteggendola da una metabolizzazione troppo rapida.

La clearance sierica di Pegfilgrastim è neutrofilo-mediata e decresce all’aumentare della dose. Infatti, in accordo con un meccanismo di auto-regolazione, la concentrazione sierica di Pegfilgrastim si mantiene stabile per tutto il periodo della neutropenia e declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili.

La concentrazione sierica massima di Pegfilgrastim si osserva da 16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea di 6 mg da effettuare 24-72 ore dopo la chemioterapia.

Il Lipegfilgrastim è un coniugato glicosilato e peghilato Long Acting da utilizzare in monosomministrzione 24 ore dopo la chemioterapia, disponibile in commercio in Italia da Luglio

2014 con delibera AIFA del 13 Maggio 2014.

Il G-CSF è solitamente ben tollerato. L’effetto indesiderato più comune avvertito nel 26% dei pazienti trattati è il dolore osseo, generalmente di entità lieve o moderata ed in genere controllabile con l’assunzione di Paracetamolo o Analgesici non oppioidi. Nessun paziente ha sospeso il trattamento in studi clinici a causa del dolore osseo.

Gli eventi avversi più temibili, anche se rari, sono: la sindrome acuta da di stress respiratorio (ARDS) , in pazienti con sepsi, probabilmente determinata dall’afflusso di neutrofili nel sito di infiammazione del polmone, la rottura della milza in pazienti con splenomegalia che hanno utilizzato Filgrastim per la mobilizzazione delle cellule staminali per autotrapianto. In casi di ARDS o aumento volumetrico della milza, la terapia va immediatamente sospesa. In letteratura vengono anche descritti casi di severe crisi di falcizzazione in pazienti affetti da anemia drepanocitica, più controverso il rischio di leucomi acuta mieloide o mielodisplasia in donne che ricevono G-CSF durante la chemioterapia adiuvante per tumore della mammella.

Un recente studio osservazionale multicentrico italiano ha evidenziato come l’utilizzo del daily-G-CSF nella pratica clinica, senz’altro più economico dell’analogo Long Acting, esuli dalle raccomandazioni delle linee guida nazionali ed internazionali, inficiandone così i potenziali benefici e le finalità del trattamento(4).

Su un totale di 518 pazienti arruolati e sottoposti a trattamento con G-CSF, il 42% di essi inizia la terapia con Filgrastim oltre le 72 ore dal termine della chemioterapia. Complessivamente l’86% dei pazienti riceve meno di sei somministrazioni totali di G-CSF ed il 47% viene trattato con un numero inferiore a 4 somministrazioni consecutive. Tutto ciò si traduce in una maggiore incidenza di riduzione di dosaggio e di ritardo nelle somministrazione dei chemioterapici tra un ciclo e l’altro. Maggiore aderenza alle raccomandazioni e omogeneità di utilizzo sembrerebbe legata all’uso del Pegfilgrastim. E’necessario, pertanto, fornire degli specifici programmi educazionali agli operatori ai fini di ottenere i migliori risultati in termini di outcome e annullare l’inutile perdita di risorse economiche.

Neutropenia - Bellini

Bibiliografia
1. Pettengell R, Schwenkglenks M, Leonard R, Bosly A, Paridaens R, Constenla M, Szucs TD, Jackisch C. Neutropenia occurrence and predictors of reduced chemotherapy delivery: results from the INC-EU prospective observational European neutropenia study. Support Care Cancer. 2008 Nov;16(11):1299-309.

2. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler L, Lyman G. Morbidity and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006;106:2258-2266.

3. Link BK, et al. Delivering adjuvant chemotherapy to women with early-stage breast carcinoma: current patterns of care. Cancer, 2001;92:1354-1367.

4. Barni S, Lorusso V, Giordano M, et al. A prospective observational study to evaluate G-CSF usage in patients with solid tumors receiving myelosuppressive chemotherapy in Italian clinical oncology practice. Med Oncol. (2014) 31:797.