La febbre senza localizzazione del bambino: attenti alla Kawasaki!

Prof. Alfredo Guarino, Professore  Ordinario di Pediatria, Direttore della scuola
 di Specializzazione in Pediatria, Dipartimento di Scienze mediche
traslazionali, Università Federico II Napoli

Prof.ssa Eugenia Bruzzese, Professore Aggregato di Pediatria, Unità Operativa di
 Malattie Infettive Pediatriche

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Il sintomo più frequente di infezione in età pediatrica è rappresentato dalla febbre. La febbre associata a uno o più sintomi e/o segni clinici consente nella maggior parte dei casi di orientarsi verso una specifica eziologia per lo più un’infezione respiratoria o intestinale o di altri organi o apparati. La febbre da sola, soprattutto se di durata superiore ai 4-5 giorni può essere anche segno di altre malattie infiammatorie, autoimmuni e/o neoplastiche. Una prima distinzione nell’approccio al bambino con febbre isolata è basata sulla durata. Si distinguono la febbre senza localizzazione (FSL) e la febbre di origine sconosciuta. La prima è tipicamente caratterizzata da un esordio acuto, con puntate di iperpiressia più volte nella giornata, talvolta associata a condizioni cliniche compromesse e generalmente di breve durata (non più di 3-4 giorni al momento della prima osservazione). La definizione classica di FSL è una malattia acuta febbrile la cui eziologia non è identificabile sulla base della storia e dell’EO e la cui durata è inferiore a 8 giorni.
La febbre di origine sconosciuta invece si presenta con un andamento più subdolo, talvolta con picchi isolati durante la giornata e almeno inizialmente non è associata ad altri segni di coinvolgimento d’organo. La definizione di febbre di origine sconosciuta richiede come criterio temporale una durata superiore a 8 giorni. Il pattern eziologico delle due condizioni è diverso. L’eziologia largamente prevalente dell’FSL è un’infezione. La FUO ha una pattern in cui oltre alle infezioni sono frequenti malattie reumatologiche e oncologiche che vanno aumentando con l’aumento dell’età del bambino. E’ logico quindi che l’ approccio diagnostico/terapeutico ai due tipi di febbre risulti completamente diverso. Nel caso della febbre senza localizzazione è urgente stabilire se si tratta di un’infezione batterica e la conseguente indicazione alla terapia antibiotica .nonché l’ urgenza dell’intervento. Una febbre isolata ad esordio acuto e insorta negli ultimi 2 o 3 giorni al momento dell’intervento medico potrebbe essere la manifestazione iniziale o complicarsi rapidamente con un’infezione batterica grave come ad esempio una meningite, una polmonite una pielonefrite. Esistono in letteratura degli “score” basati sia su sintomi clinici che su risultati di indagini di laboratorio (esame emocromocitometrico, proteina C reattiva , procalcitonina) e radiologici (la banale radiografia del torace) che consentono al medico di orientarsi verso un’infezione batterica grave.

La valutazione clinica eventualmente associata allo screening per IBG fornisce uno strumento valido per “pesare” il rischio di IBG e intervenire con un ricovero ospedaliero e/o con terapia antibiotica subito. Di fronte ad un bambino con FSL si può applicare lo screening per infezioni batteriche gravi, che è in grado di individuare correttamente fino al 97% dei casi . Se comunque il medico ha già optato per la somministrazione di antibiotici, può essere superfluo l’esecuzione delle indagini stesse. Un algoritmo proposto dall’Accademia Americana di Pediatria eè riporato di seguito. Con un sano pragmatismo viene applicato lo score di Yale con un valore soglia di 16 per valutare come elevato il rischio di IBG e viene considerao esplicitamente – come criterio inserito nell’algoritmo “l’affidabilità dei genitori”. Nell’ipotesi di dubbi sull’affidabilitàò dei genitori nel valutare il decorso dei sintomi e informare tempestivamente il medico, l’algoritmo prevede misure di intervento più aggresive con lo scopo di instaurare misure efficaci di prevenzione.
Il bambino a maggior rischio di infezione batterica grave è il lattante di età inferiore a 3 mesi per il quale generalmente è indicato il ricovero e se necessario un trattamento antibiotico per via sistemica.

La valutazione clinica eventualmente associata allo screening per IBG fornisce uno strumento valido per “pesare” il rischio di IBG La storia naturale del bambino con FSL e i dati epidemiologici indicano che nella stragrande maggioranza di casi la genesi della FSL è da ricondurre ad un’infezione virale. L’età sotto i 3 anni, la stagione invernale, la frequenza in asili di infanzia o in comunità o la presenza di fratelli o sorelle che frequentano la scuola sono indicatori di rischio di infezione virale. La febbre può essere l’unico sintomo al momento della prima osservazione e solo successivamente possono comparire segni e sintomi di accompagnamento che chiariscono la genesi virale di un’infezione – del tratto respiratorio. Nel bambino con febbre ed in particolare nel lattante , la presenza di segni di coinvolgimento respiratorio come ad esempio la presenza di rinite e tosse, orientano più frequentemente per un eziologia virale, mentre la febbre in assenza di questi sintomi o di altri indicatori anche solo epidemiologici di infezione virale devono far prendere in considerazione l’ipotesi di un infezione batterica. L’attesa della comparsa dei segni di accompagnamento tuttavia deve essere valutata relativamente al rischio di un’evoluzione rapida verso un’infezione batterica grave, in particolare di meningite. Se la meningite è condizione grave, essa è tuttavia molto più rara di altre infezioni batteriche, tra cui la (ingiustamente) temutissima polmonite. In pratica di fronte ad un bambino con FSL il medico ha scelte diverse e molto difficili: 1 l’attesa di un evoluzione in guarigione o in una patologia d’organo,2. l’uso dello screening clinico-laboratoristico-radiologico3 una terapia antibiotica empirica 4 il ricovero in ospedale. Non sempre però la febbre in un lattante seppur associata alla presenza di infiammazione (aumento dei leucociti ed in particolare dei neutrofili, aumento della proteina C reattiva, della pro calcitonina) è espressione di un’infezione batterica grave. Va considerata infatti la possibilità di una malattia di Kawasaki. (MK). La MK è una vasculite acuta sistemica che colpisce i vasi di medio calibro di tutti i distretti dell’organismo, autolimitata, ad eziologia sconosciuta, probabilmente multifattoriale, che colpisce prevalentemente lattanti e bambini nella prima infanzia. È caratterizzata da febbre ad esordio acuto e a ≥ 4 dei seguenti segni o criteri clinici: iperemia congiuntivale bilaterale, eritema delle labbra e della mucosa orale, anomalie delle estremità, rash e linfoadenopatia cervicale. Il requisito necessario per la diagnosi di malattia di Kawasaki è la presenza di febbre per almeno 5 giorni. Sono frequenti ma non specifiche alcune alterazioni degli esami di laboratorio e in particolare un elevato e rapido incremento dei marcatori di infiammazione (PCR; VES e procalcitonina) e leucocitosi neutrofila. La diagnosi di MK si basa sulla presenza dei suddetti criteri clinici e non esistono altre caratteristiche cliniche patognomoniche o un test diagnostico specifico,mentre va ribadito che la febbre per almeno 5 giorni è criterio obbligato per la diagnosi di MK. La complicanza più temibile è rappresentata dagli aneurismi coronarici che si osserva nel 15%-25% dei casi e che sono per definizione gravi sul piano clinico e che possono comparire anche a distanza di mesi dalla (apparente) risoluzione della fase acuta della malattia. Il rischio di coronarite è ridotto in modo radicale (fino a meno del 5%) se i pazienti sono trattati con immunoglobuline per via venosa entro il decimo giorno dall’esordio della febbre. Pertanto è essenziale identificare la MK al fine di poter instaurare la prevenzione con immunoglobuline della coronarite. La diagnosi di MK può essere resa difficile dal fatto che i segni della MK non sono simultanei. Spesso la congiuntivite non viene riconosciuta perché è già scomparsa al momento della prima osservazione, le alterazioni orali sono aspecifiche cosi come la presenza di linfonodi (in genere un solo linfonodo laterocervicale di elevato volume). In segno caratteristico ma tardivo è la desquamazione della cute delle mani o dei piedi (vedi Figura).

In letteratura tuttavia è segnalato un numero crescente di bambini che presenta rilievo ecocardiografico di alterazioni delle coronarie (dilatazione, aneurismi) senza soddisfare pienamente i criteri diagnostici classici anche nelle prime fasi di malattia. Questi bambini vengono diagnosticati come MK sulla base delle alterazioni coronariche che sono considerate patognomoniche. La diagnosi di MK in forma incompleta si riferisce ai pazienti che, in associazione alla febbre, non presentano il numero sufficiente di criteri diagnostici. Tale forma di MK è più frequente nei bambini al di sotto dei 12 mesi, pertanto dovrebbe essere sospettata in ogni lattante con febbre da più di 7 giorni ed infiammazione sistemica documentata, senza una causa spiegabile. E’ quindi facile capire che proprio in questi casi la diagnosi può avvenire in ritardo oppure quando si sono già presentate le complicanze a carico delle coronarie.
La diagnosi differenziale comprende diverse patologie infettive prevalentemente virali come le infezioni da adenovirus, enterovirus, CMV, EBV, HSV, Parvovirus B19, HHV 6, che possono presentarsi con febbre e uno o più sintomi presenti anche nella MK ma anche differenti patologie non infettive all’esordio come l’artrite idiopatica giovanile e la panarterite nodosa. Un altro segno clinico di presentazione della MK che può indurre in errore diagnostico è rappresentato da una linfadenopatia laterocervicale che associata ai segni di infiammazione sistemica può essere diagnosticata come linfadenite acuta batterica. In questo caso la mancata risposta alla terapia antibiotica deve far ipotizzare un eziologia differente da un’infezione batterica. Nelle forme incomplete la diagnosi è ovviamente chiara quando si evidenzia la dilatazione delle coronarie o addirittura la presenza di aneurismi ma l’obiettivo di una diagnosi precoce è proprio quello di evitare tale complicanza e quindi è importante, nel forte sospetto clinico ed in presenza di una sintomatologia che non recede in seguito a terapie specifiche (in particolare terapie antibiotiche nel caso per esempio di un lattante con febbre ed aumento degli indici infiammatori), effettuare un ciclo di Immunoglobuline per via endovenosa. E’ stato sottolineato che la diagnosi di MK è spesso difficile per vari motivi:
1. i criteri clinici possono comparire in tempi diversi e talvolta essere così fugaci da non essere rilevati, 2. i segni clinici sono comuni a molte altre malattie,3. i dati di laboratorio sono aspecifici e 4. infine la diagnosi è ancora più complicata quando il quadro clinico è incompleto o atipico. Una vera e propria “trappola” sul piano diagnostio terapeutico tenendo conto che le maggiori difficoltà diagnostiche sono rappresentate dal fatto che alcuni bambini sviluppano complicanze coronariche senza soddisfare i criteri diagnostici di MK, la malattia ha un’espressione clinica polimorfa e che manifestazioni cliniche diverse da quelle “tipiche” possono essere il primo sintomo. Le conseguenze di una mancata diagnosi sono potenzialmente gravissime, perche viene ritardato o omesso un trattamento efficace nella prevenzione della complicanza grave invalidante e non raramente fatale. La diagnosi precoce è quindi essenziale, perché la prognosi della malattia è legata alla precocità del trattamento. Pertanto, nel sospetto di MK, è fondamentale ricercare nell’anamnesi l’eventuale presenza di segni o sintomi compatibili con la diagnosi e consigliare il ricovero ospedaliero per eseguire gli accertamenti diagnostici necessari.
La terapia va iniziata nei primi 10 giorni e preferibilmente entro i primi 7, ancora prima quando sono presenti 3-4 criteri oltre la febbre o se sono presenti alterazioni del diametro delle coronarie, espressione di danno coronarico. In assenza di danno coronarico documentato, un trattamento eseguito prima del quinto giorno di malattia non sembra prevenire le sequele cardiologiche. E’ inoltre possibile che un trattamento troppo precoce possa rendere necessaria un’ulteriore somministrazione di Immunoglobuline per via venosa o che vengano trattati per MK pazienti che hanno un’altra malattia febbrile che mima la MK.
Il lattante febbrile con aumento degli indici infiammatori, in assenza di altri elementi che facciano sospettare un’infezione batterica grave o una sepsi, o che non abbia risposto ad un trattamento antibiotico ad ampio spettro, e che non abbia evidenze di danno coronarico, va tuttavia considerato a elevato rischio Questo lattante ha infatti un rischio elevato di una forma incompleta di MK e di complicanze cardiache che potrebbe giustificare un trattamento con immunoglobuline per via endovenosa , sempre dopo 5 gg dall’esordio della sintomatologia febbrile.
In conclusione è quindi molto probabile che un pediatra più volte nella sua vita professionale si trovi di fronte alla trappola della FSL e al rischio di non diagnosticare una MK . Molte vertenze professionali sono nate da casi del genere anche perché spesso la coronarite è complicanza tardiva (ma inequivocabile) di una pregressa MK. Si ritiene probabile che non pochi casi di infarto del miocardio in pazienti giovani siano la conseguenza di danni coronarici a loro volta legati a MK contratte in età infantile e mai diagnosticate.
Ed infine la gestione del bambino con FSL è impegnativa per il medico. A fronte di criteri chiari e inequivocabili che includono la precisa definizione della condizione, la valutazione con criteri consolidati e l’applicazione di algoritmi validati e autorevoli, esistono tuttavia lcune “trappole” per il medico (e per il bambino, che vanno considerate. La malattia di Kawasaki va sempre considerata perché e difficile da diagnosticare, ha complicanze gravi ma prevenibili. Bisogna pensarci sempre.