Il ruolo della chirurgia bariatrica nella remissione del diabete di tipo 2

Dott. Gennaro Saldalamacchia,
Specialista in diabetologia e malattie del ricambio, Specialista in patologia clinica, Specialista in medicina interna,

U.O.C. di Diabetologia, responsabile del Centro per la prevenzione e cura del Piede Diabetico – Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia AOU Policlinico “Federico II“ – Universita’ di Napoli

Referente regionale della Regione Campania del Gruppo di Studio Nazionale Podopatia Diabetica delle società SID-AMD

blank
Introduzione

La rapida pandemia del diabete è riconosciuta come una delle più grandi minacce per la salute pubblica globale del nostro tempo. Alla luce delle complicanze micro e macrovascolari associate a questa malattia, nonché della morbilità e mortalità conseguenti, le spese personali, sanitarie e sociali sono enormi.
Inoltre, nonostante i continui progressi nella terapia farmacologica in questo ambito, meno della metà dei pazienti affetti da diabete mellito tipo 2 raggiunge gli obiettivi terapeutici necessari per ridurre i rischi di complicanze a lungo termine; soprattutto per il controllo glicemico, gli interventi sullo stile di vita sono deludenti a lungo termine.
Di fronte a queste sfide, è necessario che le opzioni terapeutiche che possono interdire il processo di malattia e integrare gli attuali interventi debbano essere rapidamente utilizzate nella pratica clinica.
La chirurgia bariatrica rappresenta una valida opzione terapeutica nel trattamento dell’obesità, essendo in grado di indurre una significativa e stabile perdita di peso con miglioramento o scomparsa delle comorbidità associate all’obesità. In particolare, numerose evidenze scientifiche documentano un drammatico miglioramento dell’omeostasi glicemica dopo interventi di chirurgia bariatrica, sebbene sia difficile stabilire se si tratti di risoluzione o remissione del diabete. Inoltre restano ancora da chiarire i precisi meccanismi fisiopatologici alla base del miglioramento del diabete. L’interesse per l’impiego della chirurgia metabolica è cresciuto negli ultimi dieci anni, alimentato da evidenze sperimentali che dimostrano che intervenire sull’anatomia gastrointestinale in modo simile a quanto avviene nella chirurgia bariatrica può influire direttamente sull’omeostasi del glucosio, non solo attraverso la perdita di peso. I tentativi di chiarire l’esatto meccanismo grazie al quale la chirurgia metabolica migliora il diabete hanno coinvolto ipotesi su cambiamenti degli ormoni intestinali, sul metabolismo degli acidi biliari, sull’assorbimento e sul metabolismo intestinale di nutrienti,sulla flora intestinale, e su altri fattori.
Tuttavia, nonostante le recenti raccomandazioni per espandere l’uso della chirurgia bariatrica a persone affette da diabete mellito tipo 2, fino ad oggi, la chirurgia non è stata considerata come un un’opzione reale.
Di conseguenza, la maggior parte dei medici e dei pazienti non sono adeguatamente informati circa le indicazioni, i vantaggi e le limitazioni della chirurgia metabolica.

Tecniche chirurgiche

Negli ultimi anni, la chirurgia bariatrica si sta affermando come valido strumento per indurre una significativa e stabile perdita di peso con miglioramento o scomparsa delle co-morbidità associate all’obesità.
Sia negli USA che in Europa lo sviluppo e la diffusione di tali interventi chirurgici ha raggiunto proporzioni notevoli .
Esistono tre principali categorie di interventi bariatrici: restrittivi, malassorbitivi e misti (restrittivo-malassorbitivi).

Fanno parte delle tecniche restrittive il bendaggio gastrico regolabile (BGR), la gastroplastica verticale (GPV) e la gastrectomia verticale o sleeve gastrectomy (GV). Tali procedure si caratterizzano per una riduzione della capacità gastrica mediante creazione di una piccola “pouch”(tasca) gastrica i cui meccanocettori di parete vengono stimolati dagli alimenti attivando i centri ipotalamici deputati alla riduzione dell’appetito . Il mantenimento del senso di sazietà dipende dal grado di stretching della parete gastrica che avviene più precocemente quanto più piccola è la “pouch”. E’ quindi comprensibile come le norme dietetico-comportamentali fornite ai pazienti che hanno subito restrizione gastrica siano fondamentali non solo per il raggiungimento del senso di sazietà, ma anche per il mantenimento del volume di restrizione e pertanto della perdita di peso. Da ciò si evince come la compliance del paziente “responsabile” e l’accettazione di restrizioni dietetiche, svolga un ruolo fondamentale per la riuscita di questa tipologia di intervento. Tra le più diffuse procedure restrittive vi è il bendaggio gastrico regolabile (BGR). Esso si realizza attraverso il posizionamento di una protesi in silicone attorno allo stomaco con creazione di una tasca gastrica prossimale di circa 20-30 ml. La protesi è regolabile, si ha cioè la possibilità di stringere o allargare il passaggio tra lo stomaco al di sopra e quello al di sotto del bendaggio attraverso l’insufflazione di una camera collegata ad una valvola, posizionata nel sottocute, attraverso un catetere.
Tale procedura è mini-invasiva, in quanto porta alla costituzione di una partitura gastrica orizzontale non definitiva, e può essere eseguita attraverso via laparoscopica. Una partitura gastrica verticale definitiva con la sola sutura (intervento secondo Mason) o con sutura-sezione (intervento secondo MacLean) dello stomaco è rappresentata dalla cosiddetta gastroplastica verticale (GPV). Tale procedura prevede la realizzazione di una tasca gastrica, la cui capacità varia da 15 a 25 ml ottenuta mediante una sutura o sutura/sezione verticale lungo la piccola curvatura gastrica e comunicante con il restante stomaco attraverso un piccolo canale calibrato mediante una banderella protesica non regolabile e di materiale variabile (Marlex, Dacron, Silastic). Tale procedura presenta oggi minore diffusione rispetto ad altri interventi restrittivi in quanto è un intervento più complesso e di difficile esecuzione per via laparoscopica, oltre che per la maggiore incidenza di complicanze.
Un intervento che sta acquisendo una crescente importanza è la gastrectomia verticale (GV) o sleeve gastrectomy (gastrectomia a manica), tecnica originariamente sviluppata da Johnston in Inghilterra e successivamente adottata negli Stati Uniti e in Europa. Essa consiste in una gastrectomia verticale, praticata lungo la grande curvatura, con cui si asporta completamente il fondo gastrico lasciando uno stomaco residuo di 60-150 ml. L’integrità della regione antro-pilorica e dell’innervazione vagale viene preservata. Tale procedura non è reversibile. Il meccanismo d’azione non è solamente di restrizione del volume ma più complesso e articolato. E’ stato, infatti, evidenziato che il transito alimentare nel neo-stomaco è molto veloce, con ingesti che arrivano precocemente all’intestino, stimolando risposte ormonali di sazietà. Questa procedura viene eseguita laparoscopicamente in pazienti con IMC superiore a 50 per ridurre i rischi aggiuntivi della chirurgia laparotomica. La riduzione di peso è sufficiente a migliorare lo stato generale di salute ed a riportare il paziente in una fascia di rischio operatorio più bassa. E’ stata, inoltre, adottata come unica procedura per pazienti con BMI < 40 kg/m2 dove si è dimostrata efficace nel follow-up a 5 anni. Poiché il piloro è conservato, la GV minimizza il rischio di Dumping Sindrome ma risulta gravata dal rischio di inadeguata perdita di peso o recupero successivo di peso. Nell’ambito delle procedure malassorbitive, il primo intervento praticato è stato il by-pass digiuno-ileale, considerato ormai obsoleto e fortemente criticato per l’elevata morbidità e mortalità. Questa tipologia di pratica chirurgica è stata soppiantata dalla diversione bilio-pancreatica (DBP). Tale tecnica è rappresentata da una gastrectomia distale con una lunga ricostruzione ad Y secondo Roux dove la gastro-entero anastomosi viene confezionata utilizzando l’ileo distale e completata in genere con una colecistectomia per la prevenzione della frequente litiasi post-operatoria. La DBP determina una ritardata commistione del cibo con le secrezioni bilio-pancreatiche con permanente riduzione della digestione e, pertanto, dell’assorbimento dei cibi ad alto contenuto calorico (grassi ed amidi), assicurando così un mantenimento della perdita di peso a lungo termine. La DBP ha un ampio range di applicazione attraverso la variazione della lunghezza dei vari segmenti intestinali e, pertanto, può creare vari gradi di malassorbimento intestinale di amidi, grassi e proteine. In tal modo la procedura può essere adattata alle caratteristiche di ciascun paziente allo scopo di ottenere il miglior risultato possibile in termini di calo ponderale riducendo al minimo le complicanze (36). I cosiddetti interventi misti associano alla riduzione del volume gastrico, la derivazione intestinale ottenendo vari gradi di malassorbimento. Tra questi il by-pass gastrico (BPG) sulla scia dell’esperienza maturata negli USA, è senza dubbio l’intervento che ha avuto maggiore diffusione in Europa visti gli ottimi risultati sul calo ponderale nel lungo termine. Tale procedura consiste nella separazione definitiva dello stomaco con creazione di una piccola tasca gastrica di 25-30 ml. La pouch viene anastomizzata con un’ansa digiunale sezionata tra 60-120 cm dal legamento di Treitz, mentre il tratto bilio-pancreatico viene anastomizzato tra 100-150 cm a valle dell’anastomosi gastro-digiunale. La perdita di peso si ottiene grazie alla restrizione gastrica ed alla riduzione dell’assorbimento che è tanto maggiore quanto più a valle è lo sbocco delle secrezioni bilio-pancreatiche. Il BPG induce un minor disagio alimentare per il paziente rispetto alle riduzioni gastriche pure e una minor incidenza di effetti collaterali e complicanze rispetto alla DBP.

Ormoni gastrointestinali ed omeostasi glicemica

Il sistema neuroendocrino intestinale è costituito da un complesso network di neuroni specializzati e cellule endocrine che regolano una serie di funzioni tra cui l’appetito, il metabolismo glucidico e l’omeostasi energetica.
Si definiscono “incretine” i peptidi rilasciati dal tratto gastrointestinale in risposta all’ingestione di nutrienti, che partecipano al mantenimento dell’omeostasi glucidica postprandiale attraverso la stimolazione della secrezione insulinica, l’inibizione della secrezione di glucagone e il rallentamento dello svuotamento gastrico . Questi peptidi hanno, inoltre, profonde interrelazioni con la rete neuropeptidergica presente a livello del sistema nervoso centrale, e segnatamente a livello ipotalamico, contribuendo alla regolazione del bilancio energetico e del peso corporeo.
Alla famiglia delle incretine appartengono secretina, VIP, PACAP, glucagone, peptidi glucagonosimili (GLP-1, GLP-2, glicentina, oxyntomodulina, GIP). Tuttavia, circa l’80% dell’effetto incretinico viene attribuito a due soli ormoni: il Gastric Inhibitory Polypeptide o, più modernamente, Glucose-mediated insulinotropic polypeptide (GIP) ed il Glucagon-like peptide 1 (GLP-1).
Il GLP-1 è rilasciato dalle cellule L localizzate nell’ileo distale e nel colon mentre il GIP è prodotto dalle cellule K site principalmente a livello duodenale (15). Le incretine, prontamente secrete in risposta al pasto, hanno un’emivita relativamente breve (3-7 minuti) perché rapidamente inattivate dall’enzima dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-IV). A livello pancreatico, tali ormoni stimolano la secrezione insulinica glucosio-mediata. L’effetto insulinotropo delle incretine fu originariamente descritto da Creuzfeldt e Ebert i quali osservarono che la risposta insulinica dopo un carico orale di glucosio era maggiore rispetto a quella conseguente ad un carico e.v. a parità di livelli plasmatici di glucosio.
Studi successivi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che sia il GIP sia il GLP-1 stimolano la biosintesi e la secrezione insulinica esplicano un effetto trofico sulle β-cellule stimolandone la proliferazione ed inibendo nel contempo l’apoptosi, come evidenziato da studi su roditori .Studi recenti hanno dimostrato che il blocco dei recettori per il GLP-1 espressi sulle β-cellule determina un aumento dell’apoptosi .
Altri effetti del GLP-1 sono la riduzione della secrezione di glucagone, l’aumentato uptake e storage del glucosio nel tessuto adiposo e muscolare, e la diminuita gluconeogenesi epatica. Infine, il GLP-1 agisce a livello gastrico rallentando lo svuotamento gastrico ed a livello cerebrale esplicando una funzione neuroprotettiva e riducendo il senso di appetito.
Si può, dunque, affermare che le incretine giocano un ruolo importante nel controllo della glicemia postprandiale e dei suoi meccanismi di regolazione che sono: la riduzione della produzione epatica di glucosio e l’aumento dell’utilizzazione del glucosio a livello dei tessuti insulino-dipendenti e, segnatamente, del muscolo scheletrico.

Alterazioni del sistema incretinico nel diabete tipo 2

Recenti dati sperimentali suggeriscono che, oltre al difetto beta-cellulare e alla resistenza insulinica, un altro fattore potrebbe essere rilevante nella patogenesi del diabete tipo 2: la riduzione dell’effetto incretinico per difetto della secrezione o dell’azione degli ormoni gastrointestinali.
In pazienti con DM2, l’effetto incretinico risulta diminuito e la secrezione di GLP-1 dopo l’assunzione di un pasto è ridotta rispetto ai soggetti di controllo. Non è noto se tale alterazione sia primitiva o secondaria all’effetto tossico dell’iperglicemia a livello delle cellule intestinali in linea con il ben noto fenomeno della “glucotossicità”. Al contrario, i livelli del GIP (sia a digiuno che post-prandiali) sono normali o addirittura aumentati rispetto ai soggetti sani suggerendo la presenza di una condizione di GIP-resistenza. La somministrazione di GLP-1 esogeno riduce la glicemia ,mentre l’infusione di GIP esogeno, anche ad alte dosi, non modifica la secrezione insulinica . Alla luce di queste osservazioni è stato ipotizzato un ruolo terapeutico del ripristino dei livelli di GLP-1 con l’obiettivo di migliorare la funzione pancreatica attraverso l’aumento della secrezione insulinica e la riduzione dei livelli di glucagone. Recentemente è stata introdotta nella pratica clinica una nuova categoria di farmaci detti incretino-mimetici (analoghi del GLP-1 ed inibitori del DPP-4) che sono risultati efficaci nel migliorare il compenso glicemico e nell’indurre un modesto calo ponderale nei pazienti con diabete tipo 2.

Chirurgia bariatrica e decremento ponderale

L’efficacia delle procedure bariatriche sulla perdita di peso è stata valutata da Buchwald in una recente metanalisi.
A meno di 2 anni dall’intervento chirurgico la perdita di peso totale, ovvero senza distinzione tra le varie procedure, era di 36,6 kg corrispondenti ad un Excess Body Weight Loss (EBWL) di 53.8% mentre a distanza 2 anni o più era di 41,6 kg ovvero 59% EBWL. Inoltre, la diversione bilio-pancreatica è associata al più alto e duraturo calo ponderale; l’effetto sul peso diminuisce gradualmente nel bypass gastrico fino a raggiungere il minimo nel bendaggio gastrico (Tabella 2).

E’ stato rilevato, inoltre, che la perdita di peso ottenuta con BGR avviene in maniera graduale, passando dal 35% di perdita dell’eccesso di peso a 6 mesi, al 40% a 12 mesi e 50% a 24 mesi (39). Il BPG invece, induce una sostanziale perdita dell’eccesso ponderale (60-70%) (39); infine la DBP ha un impatto drammatico sulla perdita di peso nei primi 12 mesi post-operatori e più graduale nei mesi successivi.
Riguardo al drammatico miglioramento dell’omeostasi glicemica dopo interventi di chirurgia bariatrica, è difficile stabilire se si tratti di risoluzione o remissione del diabete, essendo ancora controversa la corretta definizione dei due termini, ed eterogenei gli strumenti di valutazione di tali fenomeni.
Per risoluzione si intende la scomparsa di sintomi e segni di malattia e, nel caso del diabete, la risoluzione dopo chirurgia bariatrica viene definita come glicemia <100 mg/dl e HbA1c <6%, in assenza di terapia farmacologica. Tuttavia, in molti studi, soprattutto nel follow-up a lungo termine, è stata valutata la sola glicemia basale. Per remissione si intende, invece, il miglioramento, ma non la scomparsa, dei sintomi e dei segni di malattia, e quindi, nel caso specifico, una riduzione della glicemia a digiuno, dell’HbA1c e del dosaggio dei farmaci, oppure la presenza di un intervallo libero dai sintomi di malattia, cioè gli stessi criteri riportati per la risoluzione, ma per un periodo di tempo limitato. Negli ultimi anni numerosissimi autori hanno dimostrato che sia procedure restrittive che malassorbitive sono capaci di migliorare il compenso glicemico o di guarire la malattia diabetica, ancor prima che si realizzi un significativo calo ponderale. E’ interessante notare che la reversibilità del diabete è stata descritta anche in un esiguo gruppo di soggetti normopeso (<30 kg/m2) affetti da diabete tipo 2 dopo intervento di diversione bilio-pancreatica (DBP) . E’ stato documentato che l’effetto della chirurgia bariatrica sul miglioramento/risoluzione del diabete è molto diverso a seconda della tecnica chirurgica adoperata, passando dal 94% in pazienti sottoposti a DBP allo 81,6% dopo BPG, al 81,4% con la GPV e al 55% con il bendaggio gastrico (38) (Tabella 3).

La percentuale di remissione del diabete, quindi, aumenta passando dalla chirurgia restrittiva a quella malassorbitiva pura, in parallelo con la riduzione dell’eccesso ponderale. E’ da notare che nei vari studi esaminati, i pazienti che non andavano incontro a remissione dopo le procedure bariatriche avevano una durata di malattia più lunga, suggerendo un maggior grado di esaurimento funzionale della β-cellula, probabilmente non più reversibile; tuttavia, in tutti si verificava un miglioramento dell’omeostasi glicemica ed una riduzione del dosaggio dei farmaci ipoglicemizzanti.
La percentuale di remissione/miglioramento dell’omeostasi glicemica è influenzata da molteplici fattori (familiarità, severità della patologia, presenza di complicanze, intensità del trattamento); infatti particolarmente importanti come fattori predittivi di remissione del diabete tipo 2 sono risultati i livelli pre-chirurgici di HbA1c e, soprattutto, la circonferenza vita e l’assenza di trattamento insulinico.
Sono state finora redatte diverse linee guida per l’utilizzo appropriato della chirurgia bariatrica nel trattamento dell’obesità in generale e del diabete tipo 2 associato ad obesità. Secondo le più recenti linee guida è candidato alla chirurgia bariatrica il paziente obeso (IMC ≥40 kg/m2 o >35 kg/m2 in presenza di co-morbidità) che ha fallito ripetuti tentativi dietetico-comportamentali e/o farmacologici per la terapia dell’obesità. La chirurgia bariatrica quindi deve essere considerata un trattamento appropriato per la cura del diabete tipo 2 associato ad obesità e complementare alle terapie mediche nel ridurre il rischio micro-vascolare e cardiovascolare. Secondo tali linee guida vi è: “eleggibilità” alla chirurgia bariatrica allorquando il paziente diabetico con IMC >35 kg/m2 non raggiunge una significativa perdita di peso e non risulta adeguatamente compensato (HbA1c <7%) con intervento sullo stile di vita (+/- utilizzo di metformina); “priorità” alla chirurgia bariatrica quando il paziente diabetico presenta un’obesità di terzo grado oppure di secondo grado associata ad uno scadente compenso glicemico (HbA1c > 7.5%) nonostante l’ottimizzazione della terapia convenzionale, un progressivo incremento ponderale o quando sono presenti altre comorbidità quali l’ipertensione arteriosa, la dislipidemia o le apnee notturne.
Diversi studi sperimentali sono in corso per valutare l’opportunità di ampliare le indicazioni di tale terapia anche a pazienti con minore grado di obesità.

Meccanismi di risoluzione del diabete tipo 2 dopo chirurgia bariatrica

I meccanismi responsabili della remissione del diabete dopo chirurgia bariatrica sono oggetto di un’intensa attività di ricerca. E’ noto che la glicemia è la risultante di un perfetto equilibrio tra la sensibilità insulinica a livello dei tessuti periferici e la secrezione insulinica, intesa come quantità e timing dell’attività β-cellulare. E’ verosimile, quindi, che la chirurgia bariatrica possa influenzare uno o entrambi gli eventi fisiopatologici.
In una recente revisione sistematica della letteratura che ha esaminato un totale di 450 pazienti per un periodo di osservazione di circa 25 anni, è stato evidenziato che le procedure bariatriche sono capaci di determinare un notevole aumento dell’insulino-sensibilità (incremento dell’indice HOMA di circa il 50%), apprezzabile già poche settimane dopo l’intervento, quando la riduzione del peso corporeo è ancora modesta (circa 10%).Per quanto riguarda la secrezione insulinica, dopo chirurgia bariatrica si osservano due fenomeni apparentemente opposti . Da un lato, si ha una riduzione del “set-point” della capacità secretoria della β-cellula, che si traduce in una riduzione del tasso di secrezione e dell’insulinemia a digiuno così come dell’output totale di insulina in risposta ad uno stimolo per effetto di un miglioramento della sensibilità insulinica. Dall’altro lato, si osserva un aumento del comportamento dinamico della β-cellula, che si traduce in un aumento degli indici secretori quali l’HOMA-β, la risposta insulinica acuta (AIR) e l’indice insulinogenico, ad indicare un recupero della responsività della β-cellula al glucosio. Un altro meccanismo alla base del miglioramento sia della secrezione insulinica che della sensibilità insulinica è la riduzione delle gluco- e lipotossicità che consegue al rapido miglioramento del quadro metabolico. Numerosi studi hanno rilevato come la remissione del diabete tipo 2 dopo interventi di chirurgia bariatrica, soprattutto malassorbitiva o mista, sia un evento estremamente precoce che si realizza ancor prima che si determini un significativo calo ponderale. E’ verosimile, dunque, che il rapido miglioramento dell’insulino-sensibilità e/o della secrezione insulinica e lo stato euglicemico che consegue all’intervento bariatrico non siano del tutto spiegati dal calo ponderale ma siano frutto, piuttosto, di altri meccanismi “intervento-specifici” ed indipendenti dal decremento ponderale. Uno dei meccanismi ipotizzati risiederebbe nel riarrangiamento della normale anatomia dell’intestino che comporta un transito accelerato dei nutrienti, e l’esposizione dell’intestino distale a materiale alimentare parzialmente indigerito con conseguente ripristino di una più fisiologica risposta incretinica che nel diabete tipo 2 e nell’obesità risulta fortemente ridotta. Più recentemente molti altri meccanismi sono stati chiamati in causa: la riduzione del tessuto adiposo proinfiammatorio; modifiche nell’attività delle afferenze vagali digestive; la down-regulation di fattori anti-incretinci non ancora identificati dovuta all’esclusione dell’intestino prossimale dal transito di nutrienti; la riduzione della secrezione di ghrelina ; la riduzione dei livelli plasmatici a digiuno e postprandiali di glucagone . Inoltre è sempre più evidente come l’intestino, in particolare il tratto duodeno-digiunale, sia molto più che un organo deputato alla digestione e all’assorbimento ma prenda parte in maniera preponderante alla regolazione dell’equilibrio metabolico.
Rajas et al. hanno dimostrato la presenza di Glucosio-6-fosfatasi e fosfoenolpiruvato carbossikinasi, enzimi chiave della gluconeogenesi epatica, anche nel piccolo intestino dell’uomo, soprattutto nel duodeno. Più recentemente è stata documentata un’aumentata gluconeogenesi intestinale in topi sottoposti ad enterogastroanastomosi, una tecnica bariatrica più facilmente realizzabile in modelli animali ma molto simile ad un mini-bypass gastrico. Si potrebbe postulare che anche nell’uomo il bypass del “foregut “induca un’aumentata gluconeogenesi intestinale e che questo meccanismo possa ridurre l’intake di nutrienti e la produzione epatica di glucosio, aumentare la sensibilità insulinica e migliorare così l’omeostasi glicemica. Sempre in modelli animali è stata dimostrata dopo BPG una soppressione dell’ assorbimento intestinale di glucosio con una riduzione dell’uptake di glucosio del 63% unitamente ad una down-regulation del co-trasportatore Na+/glucosio che risulta responsabile della maggior parte dell’uptake di glucosio ed iper-espresso in pazienti affetti da diabete tipo 2 . Infine, dopo bypass del foregut, per effetto delle modifiche dell’acidità gastrica e di un accorciamento dell’intestino tenue, si verificano sostanziali cambiamenti del microbiota intestinale che conducono ad un aumento delle specie dei Gammaproteobatteri anaerobi, in particolare di Enterobatteri generalmente più rappresentati nel grosso intestino, con una riduzione nella quota di metanogeni . Questo può associarsi ad una maggiore produzione di acidi grassi a corta catena (SCFAs) che sono noti ridurre la gluconeogenesi epatica e, in modelli animali, stimolare la secrezione degli enterormoni . Infine, recentemente Furet et al hanno documentato che accanto agli adattamenti del microbiota intestinale indotti dalla condizione starvation-like determinata dalla chirurgia bariatrica, si verificano, indipendentemente dall’intake calorico, una serie di ulteriori variazioni della flora batterica intestinale direttamente correlate alla riduzione dello stato infiammatorio e della resistenza insulinica .In figura 1è schematizzata la possibile ipotesi che lega i diversi meccanismi implicati nel miglioramento dell’omeostasi glicemica dopo bypass del foregut.

In conclusione, sebbene la precoce remissione del diabete tipo 2 dopo interventi di chirurgia bariatrica sia ormai ben documentata, i meccanismi alla base di tale fenomeno non sono stati completamente elucidati. Inoltre, mentre la remissione del diabete conseguente agli interventi malassorbitivi o restrittivi-malassorbitivi (DBP e BPG) è stata ampiamente esplorata, pochi dati esistono riguardo alle tecniche restrittive di più recente ideazione come la sleeve gastrectomy. L’ipotesi che entrino in gioco meccanismi specifici strettamente correlati alla tecnica chirurgica utilizzata impone non solo un attento studio degli effetti delle singole procedure ma anche il raffronto tra esse.